投资荷兰，寻找生命科学的机会

在世界经济论坛2017-2018全球竞争力指数中，荷兰在全世界最具竞争力的经济体中排名第4位，在欧洲排名第一位。

荷兰在航空、金融科技、生命科学、人工智能、物流、时尚等领域都保持着强劲的竞争力。生命科学领域生机勃勃，420家生物制药公司，2900家创新生命科学企业落户于此，是全球生命科学和健康企业群最为集中的地区。受英国脱欧影响，2019年3月，欧洲药品管理局(EMA)亦从伦敦迁至荷兰。

几个世纪以来，显微镜、心电图、人工肾脏、人工心肺机、人工心脏、红细胞描述以及微生物学上的突破性进展都在荷兰发生。

在中国产业寻找新动能，向外发展的进程中，连续六年荷兰第二大外资来源国均为中国。

荷兰生命科学产业的机遇

"2014年，习近平主席访问欧洲的第一站就是荷兰。现在来自中国的项目在荷兰排名第二位。"荷兰外商投资局局长倪景润（Jeroen Nijland）说。

在倪景润任职的五年间，亲历175家中国公司进入荷兰，中国工商银行、南方航空、中国银行、华为、伊利等公司或者借荷兰进入欧洲市场，或者在当地寻找技术合作伙伴。这些中国公司选择荷兰，一是出于物流便捷性的考量；二是在以荷兰为中心的500公里范围，聚居着1.7亿消费者，约占欧洲人口的三分之一，是欧洲经济最为活跃的地区；三是荷兰政治、经济长期保持稳定，为商业发展提供了良好的环境；四是荷兰社会的开放与包容，而人口中有90%可以说流利的英语，亦是吸引了世界各国的企业。

在中国未来的产业规划中，生命科学极富前景，这是中国目前较为薄弱的学科，而荷兰有着世界上较集中的生命科学与健康集群，优秀的科研教育和训练有素的专业人员，亦是进入欧洲的门户。

据荷兰外商投资局提供的资料显示，荷兰医疗技术专利数量全球排名第一，欧洲健康消费者指数排名第一（EuroHealth Consumer Index），药品专利数量排名第七。荷兰重点研究的领域包括：生物制药、生物技术、分子成像、医疗技术、电子健康、健康首选、生物材料和再生医学、生物样本库、疫苗、肿瘤科、卫生系统和研究基础设施。

荷兰境内遍布着大量专业化的科学园区，由于国土面积不大，各个科学园区之间，科学园区和大学之间，企业和机构群之间反倒形成活跃而紧密合作的生态系统。在过去10年间，荷兰活跃于生命科学领域的公司数量翻了一番。

荷兰是一个崇尚开放、合作与交流的国度，对于国际生命科学和健康的研究，让荷兰的研究领域超越了国界。"地平线2020"是欧盟范围内的一项研究和创新激励计划，高达800亿欧元的预算是最成功的欧盟健康计划之一。荷兰在这一项目中参与度极高，来自荷兰的参与机构在"地平线2020"健康研究计划的项目中占据了49%。

中国生物企业敲开欧洲大门

2017年12月，根植于中国南京的金斯瑞生物科技有限公司（以下简称金斯瑞）入驻荷兰莱顿生物科学园，与其合作伙伴强生集团比邻而居。

由于金斯瑞具备国际化的人才和研发能力，因此在产品开发中，通常会寻找创新性和突破性的方向，避开扎堆研究某些热门靶点。继美国和中国市场之后，金斯瑞开始关注欧洲市场。"在医药和生物技术领域，美国市场最大，欧洲市场约为美国的一半左右。"金斯瑞欧洲地区部总裁柳振宇说。

开发新市场并非易事，在选择进入欧洲的第一站时，金斯瑞比较了各国的工业园区后，最终选择落户莱顿生物科学园，不仅仅因为这里有外国公司落地的一条龙便捷服务，还在于这里是生物科技公司的聚集地，有着成熟的物流体系和开放的贸易环境。

从地理位置上看，位于荷兰南部的莱顿、鹿特丹和代尔夫特三地形成了一个医疗三角洲，三地有五所顶级学术机构，地区内包括400多家医疗技术公司、孵化器以及完善的生物科学园区，这其中莱顿大学和莱顿大学医学中心，鹿特丹大学和伊拉斯姆斯大学医学中心以及代尔夫特理工大学为医疗三角洲提供了源源不断的人才和学术支持，该地区的生物医药产业从业人员超过18000人，是荷兰健康和生命科学最为活跃的中心。

在柳振宇看来，开发新市场最重要的就是找到欧洲当地的合作伙伴。"从合作的角度，园区创造了一个协作的氛围，每个月会有一个早餐会，举办一些讲座，让大家聚在一起交流，既能接触到前沿的技术，彼此了解后还能成为对方的客户。在荷兰，一些前沿技术往往来自于学术机构和小型生物技术公司。"

由于金斯瑞业务范围广，旗下三家子公司分别涉足生命科学研发服务、合成生物学产品及免疫细胞疗法，让在中国南京、济南和镇江生产的产品进入欧洲市场也是在莱顿设点的重点考量。

柳振宇说，"由于生物技术的复杂性，我们通过合作可以清楚地了解客户的需求，有针对性的推广产品，或是找本地公司合作，另外我们在这里布点也是考虑分散全球市场的风险。"

精准医疗催生技术变革

2015年1月，美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中提出精准医疗（Precision Medicine），并启动精准医疗计划，随后包括中国在内的十余个国家也提出相应的计划。

美国国立卫生研究院对于精准医疗的定义是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法，亦称"个性化医疗"。

精准医疗的兴起与发展，其底层技术基于高通量基因测序、信息技术、分子影像学以及各种新兴的材料和技术的诞生，而未来它也将重构医疗健康产业，无论是药物研发、疾病检测还是治疗方法都将发生重大的改变。

在这一新兴领域，荷兰正在用其特有的创新方法领跑。

在莱顿生物科学园内，Mimetas生物技术公司正在通过3D人体组织模型的器官芯片技术来替代传统的动物活体模型。这家公司创立于2013年，却是器官芯片生物学领域的先驱。

科学界对器官芯片的研究至今不过八年的时间，但却备受市场青睐。2011年9月，美国NIH、国防部与FDA在器官芯片的研发上投入总计1.4亿美元的研发费用。

通常，一个新药的研发周期长达10年，费用高达5~10亿美元，因此如何有效降低新药的研发成本一直是业界关注的课题。据FDA调研，有92%的药物在动物实验证实安全有效之后，在临床人体试验中失败。因此，对器官芯片技术持支持观点的人认为，与长在培养皿中的二维薄层细胞相比，器官芯片可以制造出更接近人体实际的模型，可预测人体对药物或外界不同刺激产生的反应，提高筛选化合物的准确度，比动物模型更有效，且能大大缩短现有药物的开发时间。

据《器官芯片-2017版》报告预测，器官芯片市场在2017-2022年期间的复合年增长率为38~57%，2022年市场规模预计为6000万美元至1.17亿美元。

器官芯片是在体外模拟人类器官的单位功能的微型细胞培养装置，以微流控芯片技术为核心。Mimetas公司创始人Paul Vulto博士是这一技术的发明者。器官芯片技术通过细胞培养装置来复制靶器官的不同细胞类型、结构组织以及器官特异性生物化学和生理微环境，在局部环境的控制上更为精确，从而验证人类器官（如心脏、肝脏、肾脏等）对药物或疾病的反应。这一技术可用于药品研发和检验，医学研究、个性化医疗、毒性预测和生物防御等领域。

目前，Mimetas已经与罗氏公司（Roche）共同开发了高通量肠粘膜通透检测系统，并且与全球20多家制药公司展开合作。但同时，来自美国波士顿器官芯片公司Emulate，德国TissUse，英国CNBioInnovations、Nortis、Xona等公司也在这一领域，各方都在比拼商业落地的速度。其中Emulate公司的创始人来自哈佛大学Wyss生物创新工程研究所，该研究所在全球率先研究器官芯片技术。

Paul Vulto博士对《商学院》记者表示，公司目前获得了来自包括新加坡、荷兰、美国等基金的投资，在亚洲先行选择了日本市场进行开拓，同时也在积极寻找中国的商业机会。"巨额的新药研发投入让西方制药公司都在想办法做出改变，这是我们的机会。此外，我们认为精准医疗将是未来的趋势，中国也在这一趋势中。"

在器官芯片技术蓬勃发展之际，诞生于荷兰乌得勒支科学园的"类器官"（organoids）技术则成为2019年生物科技领域的一大热词。

早在2009年，乌得勒支Hubrecht研究所的Hans Clevers 教授团队首先证实了成体小肠中存在干细胞，并可在体外通过"自器官化"发育成小肠类器官，从而找到了从病人的组织中培养细胞源性人体微器官的方法。

类器官可以解决某些肿瘤对特定药物特别敏感或产生耐药性的问题，以往药物研发中通常是通过临床试验来验证测试，并没有其他更有效的办法，而类器官技术是肿瘤细胞基因表达的一种不错的方式，可在基因测序和病人检查结果之间架起桥梁，为个性化治疗提供了便利条件。

而作为类器官技术发明人的学生，Paul Vulto博士亦将类器官技术与器官芯片技术加以融合。

在精准医疗领域，阿姆斯特丹大学医学中心影像中心正在借助尖端的成像技术来改善患者的治疗与护理，提升诊疗质量，并且帮助降低新药的研发成本。

Guus van Dongen 教授是阿姆斯特丹大学医学中心副主席，专业方向是放射与核医学，他的研究重点是癌症的实验检测和靶向治疗。Guus van Dongen介绍说，荷兰的医疗成本在逐年上升，导致医疗成本上升的因素包括昂贵的药物，有时起效有时不起效的新药等等。在治疗中，研究者或医生对药物起效或者不起效的过程往往不了解，只能通过临床看测试结果，而他的研究是将核理论应用到医疗影像中，在治疗的早期以及在治疗的过程中，观测药物在体内的作用。

早在2002年，Guus van Dongen便开始使用锆-89作为单克隆抗体的标记剂，它的物理半衰期为78.41小时，这使得它与单克隆抗体非常匹配，因为单克隆抗体靶向肿瘤的时间通常为2到4天。但当时因为不知道是否有可能用它来标记单克隆抗体，Guus van Dongen 又花了三年时间才找到89Zr来作为单克隆抗体标记，并且在实验室里经过长时间的研究，证明用89Zr不存在影响单克隆抗体的药代动力学和生物分布的特性的可能性。89Zr作为一种新型正电子显像核素,半衰期及能量适中,适于大分子生物活性物质的标记及临床应用。诸如此类的基础研究为今天影像中心的运作奠定了基础，帮助医生和研究者在患者的体内长出"眼睛"，"看"到肿瘤细胞的变化，更好地追踪药物的效果，并且有望提高新药研发的效率和诊疗效果。

而为了加速研究的落地，将产学研用一体化，影像中心在设计时集研究、临床护理和药品生产于一地，这里拥有包括MRI、CT、PET扫描仪以及四个回旋加速器在内的先进的设备。在医学中心治疗的患者只需访问一个设施便可以满足所有的医疗成像需求，便于医生监测药物在病人体内的效果。

从基因到机理，荷兰欲破衰老之谜

格罗宁根是荷兰东北部城市，是仅次于莱顿的荷兰最早的大学城之一，是荷兰北部的知识、科学、文化、贸易和工业中心。

格罗宁根大学医学中心(UMCG)成立于2005年，是荷兰最大的医院之一，有一万多名员工提供病人护理、参与医学教育，进行前沿科学研究，专注于"健康和积极老龄化"。

在UMCG的研究中，健康老龄化是其研究重点，其使命是让老年病人尽可能地健康，唤醒公众对健康生活方式重要性的认识。

在其多个关于健康老龄化的研究项目中，多代队列研究项目（Lifelines）备受瞩目。队列研究可揭示疾病的病因，评价预防效果，提示疾病的自然史，掌握人口健康状况。通过引导实验设计，将研究发现转化为预防、早期干预和诊断。

Lifelines也称之为"人口生物银行"，通过对家族三代人口30年的跟踪来获得对健康老龄化的深入了解。该计划的目标是成为国家和国际科学界的资源。如今荷兰北部有超过16.7万人参与这一计划，约占荷兰北部人口的10%。

研究办公室项目经理IIse Broeders介绍说，荷兰北部人口研究的一个特别之处是，人口流动少，约70%的人口可以持续追踪。每１.５年，参与者要完成一份问卷，每五年参与者要来Lifelines项目所在地提取生物样本，做一些评估和测试。

这些问卷包括：生活方式、健康、个性、工作、生活环境；测试项目包括：BMI（身体质量指数）、血压、ECG（心电图）、肺功能、认知能力等；生物学样本包括：血液、粪便、小便以及头皮头发。

"我们做这一项目的目的是预防、诊断以及治疗疾病，并且促进健康。"IIse Broeders说。由于药物治疗改变了很多人的身体状况，研究者困惑的是不知道人们如何生病，为什么在同样的环境中，有人生病有人却不生病，而通过对人群的持续跟踪研究，科学家们可以在人们的生活、饮食和环境中找到致病的因素，并且给出有针对性的健康建议。

研究者们在Lifelines项目及健康老龄化项目中所获得的发现及时地体现在公众健康的教育中，"我们是全球第一家建议病人生活方式的医院。"IIse Broeders说。在格罗宁根医学中心大厅一楼，医院专设有普及健康生活方式的公共教学点，并且每年与公众有一个健康周的活动，倡导普及相关的健康生活方式。

Lifelines的研究发现，生活方式会影响肠道菌群，年轻人在睡觉前看屏幕会影响睡眠等，自2006年项目成立以来，已经发表了300多篇文章。

Fu Jing Yuan博士是Lifelines项目的研究者之一，从事肠道菌群与衰老关系的研究。在近17万人的数据库中，项目组侧重于对1500人进行深入的研究，包括基因组、血液的基因表达、蛋白、代谢和肠道菌群等。

一系列研究表明，肠道菌群与遗传背景、疾病、饮食和药物都有关系，研究者们也从中发现那些有益于肠道菌群的食品和饮食方式，比如红酒、咖啡、茶、水果、蔬菜等，并且需要保持食物的多样性，并以此推荐给公众。

格罗宁根大学医学中心还设有ERIBA(欧洲老龄化生物学研究所），主要专注于随着年龄增长细胞丢失的机制以及老化的细胞和组织功能的衰退，意在开发出全新的策略来应对与老龄化相关的疾病，并且为健康老龄化提供循证建议。

在中国医药企业进入欧盟市场的进程中，EMA正在起着积极的作用。EMA国际事务官员Riccardo Luigetti博士说，EMA支持中国药企体现在多个领域，邀请中国观察员参加GMP和GCP在中国的巡视，为中国的政策制定者以及产业界的相关人员提供培训支持，同时也向中国介绍全球实践，通过这些努力让中国的政策和监管与欧盟保持一致，为中国企业创造进入欧洲市场的机会。

"荷兰可以成为中国迈向欧洲的绝佳门户，我们欢迎中国企业的到来。"倪景润说。

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